甲钴胺为周围神经病变的治疗药物， 属于维生素B12类， 别名为甲基维生素B12。它通过促进神经细胞内核酸和蛋白质以及神经髓鞘的合成， 从而修复受损伤的周围神经， 目前已广泛应用于临床。从1948年Spies等人把维生素B12作为药物研究以来， 维生素B12的研究取得飞速的发展， 到目前为止， 作为药物的维生素B12主要有： 氰钴胺、羟钴胺、腺苷钴胺和甲钴胺。前两种维生素B12在人体内没有生物活性； 后两种辅酶型维生素B12已经实现人工合成， 这为周围神经病变患者的治疗提供了有力武器。在修复受损的神经组织方面， 腺苷钴胺必须先转化为甲钴胺才能作为辅酶参与一碳单位循环， 从而促进核酸、蛋白质和卵磷脂的合成。本文拟对其药理作用、药代动力学和临床应用作一概述。

　　1　药理作用

　　1.1　甲钴胺易为神经细胞的亚微结构如细胞核、线粒体等所摄取　给Wistar鼠肌注甲钴胺和氰钴胺， 投药2， 5， 18 h后将鼠处死， 观察显示甲钴胺在5 h内可以很好地转移进入细胞器内， 18 h时仍然保持高浓度， 从而有效地发挥药理作用， 而氰钴胺则很差。

　　1.2　甲钴胺促进神经细胞内核酸和蛋白质的合成　给大白鼠饲以缺乏维生素B12和叶酸的饮食， 通过摄入3H标记的尿苷来观察脊神经细胞RNA的动力学改变， 发现用甲钴胺组与腺苷钴胺组及正常饮食组相比， 前者RNA是增加的。

　　1.3　甲钴胺促进髓鞘磷脂合成　将甲钴胺和其他维生素B12分别加入鼠小脑细胞培养液中观察神经髓鞘形成， 甲钴胺组可见鼠神经髓鞘形成增加， 而其它维生素B12组则无此现象。

　　1.4　甲钴胺促进轴浆转运和轴突再生　用链脲菌素造成大鼠糖尿病模型， 大鼠轴浆转运速度降低50%。甲钴胺通过促进蛋白质的合成， 使轴索骨架蛋白输送正常化， 从而使轴浆转运恢复正常。甲钴胺组与对照组的轴浆转运速度有显著性差异。用丙烯酰胺造成鼠周围神经病变(轴突变性)模型， 肌注甲钴胺组与肌注生理盐水组相比， 前者的轴突和髓鞘的数目较多。表明甲钴胺能刺激轴突再生［1］。

　　1.5　甲钴胺加速突触传递的恢复和脑内乙酰胆碱含量的正常化　大白鼠坐骨神经挤压变性后， 其中一组用甲钴胺， 另一组则不用。以胞内微电极方法测量终板电位， 结果发现甲钴胺组的终板电位的恢复较早， 表明甲钴胺可以加速突触传递。以缺乏胆碱的饲料饲养大鼠进行实验， 发现甲钴胺可使低下的脑内乙酰胆碱含量正常化［2］。

　　1.6　甲钴胺具有促进神经再生的功能　切断家兔腓神经并予以缝合， 对甲钴胺组(500 μg。d-1， 共30 d)和对照组的神经组织学检查， 包括运动神经传导速度和轴浆转运。在背侧神经根注射3H-亮氨酸， 以观察轴浆转运速度。实验表明甲钴胺组和对照组的有髓神经纤维数量都比缝合时有增长， 但甲钴胺组明显增多， 甲钴胺组中亮氨酸在轴突内转运的数量更多， 速度更快(P＜0.01)。甲钴胺组的运动神经传导速度亦有明显改善(P＜0.01)。

　　2　药物动力学

　　大白鼠口服57Co-CH3B12(25 μg·kg-1)， 72 h后， 肾、肾上腺、胰、肝、胃的浓度较高， 肌肉、睾丸、脑神经等处浓度较低。给大白鼠静脉注射57Co-CH3B12(10 μg·kg-1)， 24 h后， 肾、肾上腺、肠、胰、脑垂体的浓度较高， 眼、脊髓、脑、肌肉等处浓度低。主要从粪尿中排出。甲钴胺片剂， 健康人一次口服120 μg， 1 500 μg， 均在给药后3 h达到血药峰值， 其吸收呈剂量依赖性。t1/2等药代动力学参数如表1所示。

表 1　甲钴胺的药代动力学参数

给药量

　　(μg)
Tmax

　　(h)
Cmax

　　(pg·ml-1)
ΔCmax

　　(pg·ml-1)
ΔCmax%

　　(%)
ΔAUC120

　　(pg·h·ml-1)
t1/2

　　(h)

120 2.8±0.2 743±47 37±15 5.1±2.1 168±58 计算不出
1 500 3.6±0.5 972±55 255±51 36.0±7.9 2 033±51 12.5

　　服药后8 h， 尿中总B12的排泄量为用药后24 h排泄量的40%～80%。健康人连续使用12周， po， 1 500 μg·d-1至停药后4周的血清总B12的变化值如下： 给药4周后， 血清总B12的变化值约为给药前的2倍， 以后逐渐增加， 到12周后约2.8倍， 中止给药4周的1.8倍。健康人一次肌注或静注甲钴胺500 μg， 肌注Tmax为0.9±0.1 h， 静注Tmax≤3 min。最高血清总B12浓度增加部分(ΔCmax)分别为22.4±1.1、85.0±8.9 ng·ml-1。给药后144 h， 肌注、静注给药的ΔAUC分别为204±12.9， 358.6±34.4 ng。h。ml-1。健康人静注甲钴胺连用10 d， 血清总B12浓度(ΔCmin)随着给药天数的增加而上升。第一天、第二天、第三天给药后的ΔCmin分别为3.9±1.2 ng·ml-1、5.3±1.8 ng·ml-1、6.8±1.5 ng。ml-1， 后一浓度一直维持到给药后期［3，4］。

　　3　临床应用

　　3.1　治疗糖尿病神经系统疾病， 缓解麻木和疼痛　新加坡国立医科大学的Devathasan G的双盲临床试验和电生理研究表明， 慢性糖尿病神经病变患者口服甲钴胺3个月后， 两点识别觉、疼痛及痛性痉挛显著改善(P＜0.01)， 而安慰剂组对任何症状和体征均无改善； 甲钴胺组， 正中神经最大运动神经传导速度和正中神经经头皮躯体感觉诱发电位均明显改善(P＜0.05)， 腓肠神经感觉反应也明显恢复［5］。Ishihata等研究表明， 甲钴胺静脉给药后， 糖尿病神经病变患者的周围神经传导速度明显改善［6］。上海内分泌研究所组织多中心临床试验显示： 甲钴胺注射1个月后口服2个月的序贯疗法， 是治疗糖尿病神经病变的有效方法［7］。中国医科大学附属一院研究显示， 甲钴胺对改善糖尿病神经病变患者的麻木感和疼痛非常有效。口服和肌注甲钴胺组的总有效率虽无明显性差异(P＞0.05)(疗程3个月)， 但肌注组在4周内的改善率明显高于口服组(P＜0.05)［8］。

　　3.2　甲钴胺迅速缓解神经痛　临床研究显示，单剂量静脉注射甲钴胺500 μg，50%以上的病人疼痛减轻，用药1 d后，三叉神经痛消失的患者占54%，减轻的患者约占38%，总有效为92%； 枕大神经痛消失的患者约占64%， 减轻的患者约占29%， 总有效率为93%。其中疼痛消失的病例中， 三叉神经痛患者约有64%无复发， 枕大神经痛患者约有67%无复发。这表明甲钴胺对缓解神经痛有很好的疗效［9］。

　　3.3　甲钴胺加速面神经功能的恢复　随机开放临床试验显示： 3组Bells麻痹患者经3周治疗后， 面神经功能完全恢复的时间甲钴胺组为1.95±0.51周， 甲钴胺加激素组为2.05±1.23周， 激素组为9.60±7.79周， 前两组与激素组比较均有显著性差异(P＜0.01)。表明甲钴胺能加速面神经麻痹的恢复， 提高生活质量［10］。

　　3.4　甲钴胺改善颈椎病引起的疼痛、感觉异常等神经症状　Hanai组织的多中心临床试验显示， 经甲钴胺2周治疗， 各种症状的改善程度不理想。但是自发性疼痛、触痛及感觉异常的改善率大于50%， 经4周治疗， 所有症状的改善率都明显提高， 其中自发性痛、触痛及感觉异常改善率大于70%。颈椎病患者总体改善率为82.3%， 表明口服甲钴胺1 500 μg·d-1， 连服4周， 对颈椎病引起的神经症状有很好的疗效［11］。

　　3.5　甲钴胺促进断指再植后手指感觉的恢复　一项双盲试验中， 掌指神经损伤或临时修补后再经再植术的病人分为3组： A组为对照组， B组服甲钴胺1 500 μg·d-1， C组服甲钴胺3 000 μg·d-1， 结果如表2所示。

表 2　感觉恢复实验结果

　　组　别 A组 B组 C组
压觉出现的时间(周) 10.3
8.7
6.2
触觉出现的时间(周) 11.5 11.1 8.1
痛觉出现的时间(周) 13.9 11.8 8.2

　　可见用药组比对照组感觉恢复要早， C组比B组神经感觉恢复平均要早3周， 表明甲钴胺对断指再植患者的神经功能恢复有重要作用［12］。

　　3.6　对周围神经病变的治疗甲钴胺比其它维生素更有效　一项双盲研究表明， 在治疗慢性和固定期的周围神经病变时， 甲钴胺组、腺苷钴胺组、安慰剂组的改善率分别为78.6%，45.2%，43.3%， 甲钴胺组与后两组有显著性差异(P＜0.01)。这表明在治疗周围神经病变方面， 甲钴胺比另一种辅酶型B12腺苷钴按更有效［13］。在Shiga大学主持的双盲多中心的临床试验中， 病人均为慢性糖尿病神经病变患者， 分为甲钴胺组和复合维生素B组， 甲钴胺组po, 1 500 μg·d-1， 复合维生素(B1 75 mg， B6 75 mg， OH-B12 750 μg)组1 500 μg·d-1， 用药8周， 结果发现自发性疼痛、感觉异常、运动异常等症状的改善， 甲钴胺组治疗前后有显著性差异(P＜0.01)， 复合维生素B组治疗前后没有显著性差异。表明甲钴胺在治疗慢性糖尿病神经病变中的疗效优于复合维生素B［14］。国内临床研究也表明甲钴胺组在治疗糖尿病神经病变方面疗效优于其它维生素B族［8］。甲钴胺和氰钴胺治疗糖尿病周围神经病变的双盲对照研究［15］， 两组均先肌注1个月， 每周3次， 剂量相同， 再口服2个月， 氰钴胺组口服腺苷钴胺， 剂量相同。

　　结果表明， 感觉异常和麻木感等症状， 甲钴胺组治疗前后有显著差异(P＜0.05)。氰钴胺组治疗前后无明显变化； 在神经传导速度异常的恢复和神经传导速度加速方面， 甲钴胺组和氰钴胺组有显著差异(P＜0.05)。表明对糖尿病神经病变的治疗甲钴胺有显著疗效， 而氰钴胺无明显的治疗作用。

　　4　临床安全性评价

　　陈家伦等人的临床研究中［7］， 甲钴胺副作用发生率为5.6%， 无一例因副作用退出研究。本品肌注的副作用主要是皮疹， 口服为腹部不适、恶心等消化道症状。血尿常规和肝功能治疗前后无明显差异。

　　总之， 甲钴胺是一种治疗周围神经系统疾病安全有效的药物。