体重增加是胰岛素治疗的一种潜在副作用。DCCT研究显示，经过平均6.5年的随访调查，在接受胰岛素强化治疗的糖尿病患者中有41.5%的患者体重增加，而常规传统治疗组中只有26.9%（P<0.001）［1］。该研究同时提示，即使轻度的体重增加也会对血脂和SBP带来负面影响。按照体重增加来进一步分层的研究显示，体重增加在最高1/4层者较最低1/4层者有更高的TG、TC、LDL-C、SBP水平和较低的HDL-C水平，提示体重增加对心血管疾病危险性的提高。与之相似，在UKPDS研究中，胰岛素治疗组较传统治疗组的体重多增加4kg（P<0.001）［2］。Yki-Järvinen等［3］研究显示，使用胰岛素治疗后HbA1c下降1.2%，体重增加4.8kg。因此，对体重增加的顾虑成为使用胰岛素治疗的障碍。同时，体重增加进一步加重胰岛素抵抗，使患者需要接受更多的胰岛素治疗，进一步引起体重增加，形成恶性循环。与其他胰岛素相比，新型长效可溶性胰岛素类似物——地特胰岛素具有减少体重增加的优势，其机制尚未完全阐明，可能与它独特的结构及其药代动力学密切相关。
一、胰岛素治疗引起体重增加的机制
1.注射胰岛素治疗打破了肝脏和外周组织间胰岛素生理比例的平衡。生理状态下，胰腺产生的胰岛素首先通过门静脉进入肝脏，经过肝脏代谢后仅50%左右的胰岛素进入体循环，被称为“肝脏首过效应”。因此，正常情况下外周胰岛素浓度低于肝脏。然而，外源性胰岛素经皮下注射后直接吸收进入体循环，改变了生理状态下肝脏与循环中胰岛素的比例，导致外周组织的胰岛素浓度过高产生过度效应，从而促进外周脂肪合成和抑制脂肪分解，引起体重增加。
2.患者对低血糖的恐惧或经历过低血糖者均会出现防御性进食，导致体重增加。DCCT研究显示，29例发生过严重低血糖的患者其体重平均增加6.8kg，比未发生者体重多增加2.2kg（P<0.05）［4］。
3.代谢紊乱的纠正导致营养过剩。应用胰岛素后，血糖水平逐渐恢复正常，低于肾糖阈，尿糖排泄随之减少，代谢率降低，能量消耗得以纠正，这是葡萄糖代谢正常化的结果，从某种程度上反映了治疗的有效性。然而，此时进食却并未相应减少，造成营养过剩，导致体重增加。
4.中枢胰岛素抵抗。胰岛素受体在大脑中广泛表达，以嗅球、下丘脑和海马表达最高。外周胰岛素通过饱和转运机制，透过血—脑屏障进入中枢神经系统。胰岛素在正常情况下作为饱食信号进入中枢神经系统，可引起一系列的拮抗其外周合成代谢作用的中枢神经系统反应，主要包括：①增加脂肪的分解；②增加肝脏对胰岛素的敏感性,抑制内源性葡萄糖的输出；③增加基础代谢率；④降低食欲。但糖尿病患者中枢神经系统可产生胰岛素抵抗, 胰岛素在中枢神经系统所引起的一系列拮抗外周作用的反应均会减弱，使其外周作用增强，直接增加脂肪的合成，降低基础代谢率，同时,导致食欲旺盛，最终导致循环中营养过多、胰岛素抵抗、肥胖以及糖尿病。有研究证实，使用胰岛素信号传导途径的抑制剂可以导致肥胖并引起糖尿病［5］。
二、地特胰岛素对体重的影响
1.地特胰岛素的结构特点
地特胰岛素是在天然人胰岛素B链29位赖氨酸的ε位上，以共价键连接一个14C的游离脂肪酸（肉豆蔻酸）侧链，并去掉30位的苏氨酸残基［6］。皮下注射后，可通过自身的聚合以及与白蛋白的结合而延长作用时间［6-7］。其六聚体在皮下组织逐渐分解为3个二聚体以及胰岛素单体，地特胰岛素单体、二聚体和六聚体均可与皮下组织中的白蛋白可逆性结合，进一步减慢吸收入血的速度。进入血循环后，98%~99%的地特胰岛素与血浆白蛋白可逆结合，因此向靶组织的扩散也较未结合蛋白的胰岛素慢。
2.地特胰岛素减少体重增加的临床资料
多项临床试验已证实地特胰岛素可以减轻1型和2型糖尿病患者胰岛素治疗引起的体重增加［8-10］。对6个多中心、开放、随机的Ⅲ期临床试验的Meta分析显示，与中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）相比，1型或2型糖尿病患者在使用地特胰岛素治疗16~24周后血糖控制改善，且具有较低的体重水平［11］。PREDICTIVE是一个评价地特胰岛素安全性与有效性的大型、前瞻性、开放性、观察性的研究，该研究纳入了30000名来自20多个国家的1型和2型糖尿病患者。研究的主要终点是评价任何严重的与地特胰岛素相关的药物不良反应的发生率，次要终点包括HbA1c、空腹血糖及其变异度、体重改变、胰岛素剂量、滴定进度以及伴随的糖尿病用药。对整个欧洲组的研究显示，1型和2型糖尿病患者使用地特胰岛素治疗14周后，在改善血糖控制的同时没有引起体重增加［12］。此外，对德国亚组的分析再一次证明了在使用地特胰岛素3个月后亦没有引起体重增加，且与之前的治疗无关［13］。最近一项多中心、开放、平行对照比较地特胰岛素和甘精胰岛素疗效和安全性的研究中，选择确诊2型糖尿病1年或以上已经使用口服降糖药或胰岛素（有或没有联合口服降糖药）治疗4个月以上的患者进行观察，随访52周后发现，地特胰岛素治疗组与甘精胰岛素治疗组在HbA1c、空腹血糖以及低血糖发生风险方面没有差异，但其平均体重增加却显著低于甘精胰岛素治疗组（2.8 vs 3.8 kg，P<0.05）［14］。此外，PREDICTIVE欧洲亚组研究显示，将甘精胰岛素（qd或bid）治疗改为地特胰岛素（qd）治疗，随访12周后，1型和2型糖尿病患者HbA1c、空腹血糖均得到改善，体重亦明显减轻（P<0.05）［15］。
更值得注意的是，在使用地特胰岛素治疗的患者中，BMI越高的患者，其体重增加反而越少，而此种效应在NPH的治疗中未见到［16］。表明地特胰岛素减轻肥胖患者的体重增加的幅度更为显著，与BMI呈正相关。另外PREDICTIVE研究证实，BMI>30的人群使用地特胰岛素具有减轻体重的作用。
3.地特胰岛素减轻体重增加的可能机制
（1）地特胰岛素在外周组织和肝脏的作用
地特胰岛素经皮下注射吸收入血后，与血浆中的白蛋白可逆性结合，从而限制其穿过毛细血管内皮细胞到达外周靶组织［7］，相对降低了外周组织胰岛素的比例。而在肝脏中，由于由肝窦内皮细胞构成的肝窦壁存在窗孔结构以及缺乏基膜，地特胰岛素易于通过肝窦进入肝细胞，从而使胰岛素在肝脏中的浓度高于其在外周组织中的浓度，这一特点使它更接近生理性胰岛素［17］。因此，地特胰岛素减轻了外周组织的过度胰岛素化，减少了外周脂肪的合成。越能模拟生理状态下胰岛素特征的胰岛素制剂，则越少地引起体重增加［20］。一项利用正常葡萄糖钳夹技术比较等效地特胰岛素与NPH对葡萄糖及脂代谢影响的研究已证实，与NPH相比，地特胰岛素抑制肝糖输出的作用更加显著，而促进外周葡萄糖摄取的作用相对较弱，因此可能减少外周脂肪的合成［17］。Mandosi等［18］的研究也证明了此观点，20名正在接受NPH治疗的2型糖尿病患者，将其改为地特胰岛素治疗，随访20周后，HbA1c下降的同时腰围亦减小［（102.2±10.5）cm vs （107.0±13.4）cm，P<0.05）］。
此外，Böhm等［19］在比较地特胰岛素和人胰岛素刺激3T3-L前脂肪细胞分化能力的实验中发现，人胰岛素组的甘油-3磷酸脱氢酶活性增加了200倍，地特胰岛素刺激3T3-L前脂肪细胞分化的能力较弱，减少了成熟脂肪的形成，从而可以降低外周脂肪含量。
（2）地特胰岛素在中枢的作用
在正常生理情况下，循环中的胰岛素与大脑毛细血管内皮细胞上的胰岛素受体结合后，经主动转运穿过血脑屏障进入大脑［21］。大脑内胰岛素受体主要分布在嗅球、下丘脑（主要是弓状核）和海马，这提示胰岛素可能与摄食行为有关。McGowan等［22］的实验证明了这一点，他们向大鼠的脑室或下丘脑缓慢注射胰岛素而维持外周血糖在正常范围，结果引起摄食减少，体重减轻。与上述结果类似，向大鼠下丘脑腹内侧区给予胰岛素自身抗体，亦可引起摄食及体重增加，以及中枢胰岛素受体的缺失可导致食欲亢进和肥胖［23］，这些研究均表明胰岛素作为一个负反馈信号调节摄食、体重及能量平衡。
胰岛素通过对神经肽（NPY）/刺鼠色蛋白相关蛋白（AgRP）及促皮质激素（POMC）表达的调控从而实现对摄食行为和能量代谢的调节。NPY/AgRP位于下丘脑弓状核，可以刺激摄食，减少能量消耗，使体重增加［24］；同样位于弓状核的鸦片样肽—促黑素—POMC受刺激后产生黑皮质素，后者与黑素皮质素受体3（MC3R）和黑素皮质素受体4（MC4R）结合后，可以抑制摄食，减轻体重［25］。当体内胰岛素水平升高后，通过抑制NPY/AgRP的表达，增加POMC的表达［26］，从而使摄食减少，体重减轻。
大脑胰岛素抵抗，即胰岛素在大脑的利用度和/或效应的减低，被认为与肥胖和2型糖尿病的发病有关。之前的研究也表明，肥胖症患者大脑内的胰岛素应答减弱［27］。因此，如果能改善大脑胰岛素抵抗，增强患者大脑内胰岛素的效应，就可以减轻肥胖，减缓2型糖尿病的发展。与其他胰岛素类似物相比，地特胰岛素具有增强大脑内胰岛素应答的优势。
Hennige等［28］对小鼠的研究发现，地特胰岛素在大脑中发挥较强作用，在下丘脑及大脑皮层组织，地特胰岛素比人胰岛素更早、更显著地引起胰岛素受体磷酸化，进一步激活胰岛素受体底物蛋白2（IRS-2）及下游通路，从而引起食欲减退，摄食减少，体重减轻。此外，地特胰岛素在大脑中的浓度也较人胰岛素显著增高。Tschritter等［29］也有类似的发现，他们对肥胖而糖耐量正常的受试者进行研究，运用脑磁波描记术测量下述三种情况下大脑皮层β波的活动：通过高胰岛素正常血糖钳夹技术静脉输注地特胰岛素后；以同样的方法输注人胰岛素后；输注盐水后。结果显示地特胰岛素组β波活动增强，而人胰岛素组无变化，间接地证明地特胰岛素比人胰岛素更能有效地在大脑中发挥作用，增强大脑中胰岛素的应答。这可能是由于白蛋白可以直接穿过脉络膜网状上皮细胞而进入脑脊液，这一特性使得结合有白蛋白的地特胰岛素易于进入大脑［28］；地特胰岛素的脂肪酸侧链亦能促进其通过血脑屏障，增加它在大脑中的浓度。此外，与外周循环相比，脑脊液中的白蛋白含量较低，从而使脑脊液中非结合型的地特胰岛素数量增加，有利于其与受体结合而发挥作用［28,30］。
（3）其他
由于地特胰岛素的药动学曲线更加平缓，作用更加持久，且没有明显的作用高峰，以及吸收的可预测性，从而减少了夜间低血糖的发生率，减少血糖波动，因此，减少了由防御性进食引起的体重增加。
三、结语
众多大型临床研究都证实了强化血糖控制的益处，这对胰岛素治疗提出了更高的要求，强调要精细、符合胰岛素的生理分泌模式。地特胰岛素能更好地模拟生理基础胰岛素分泌，皮下注射后吸收缓慢，吸收变异度小，无峰值，作用稳定而持续，低血糖发生率低，而且能够减轻体重增加，改变了长期以来认为胰岛素治疗引起的体重增加是不可避免的观点，消除了医生和患者使用胰岛素的顾虑，为糖尿病患者的胰岛素治疗带来新的曙光。
当前位置：网站首页 > 学术专题 > 学术研究 > 浏览正文 
